近日，河北大学康乐院士环境适应与生态基因组学研究团队以Lead specifically declines tyrosine hydroxylase activity to induce the onset of Parkinson’s disease through disrupting dopamine biosynthesis in fly models为题，国际学术期刊Environmental Pollution上发表重要研究成果，率先揭示了环境污染物铅与帕金森疾病的因果关联及作用机制。

帕金森疾病（Parkinson’s disease，PD）是一种主要的人类神经退行性疾病，发病原因和机制非常复杂，至今没有有效干预的手段。许多年来，科学家们注意到了铅的环境暴露与帕金森疾病的发生之间存在一定的关联性，但由于环境暴露评估的复杂性，目前尚缺乏系统性和标准化的研究来阐明二者之间的因果关联及作用机制。近日，河北大学康乐院士团队巧妙地利用三种果蝇突变体模型，揭示铅（Pb）通过特异性结合酪氨酸羟化酶（Tyrosine Hydroxylase，TH），导致多巴胺合成受阻，从而诱发帕金森疾病。

首先，团队人员以果蝇的帕金森疾病突变体模型（PINK1）为参照，发现了环境相关浓度的铅暴露后的野生型果蝇可展示出与PINK1类似的运动障碍以及多巴胺神经元的缺失。此外，团队人员发现铅可能是特异性的作用于多巴胺神经元，并没有引起脑中大范围的神经性变以及其他与运动相关的神经元的缺失。这一发现首次证实了铅能诱导帕金森疾病的发生。在随后的机制研究中，研究人员通过转录组分析揭示了铅暴露后的野生型果蝇和PINK1果蝇的基因表达模式高度相似，特别是在多巴胺的生物合成通路中。围绕多巴胺合成展开的代谢物、基因表达及酶活性分析证实，铅暴露特异性降低酪氨酸羟化酶（Tyrosine Hydroxylase，TH）的活性进而导致多巴胺合成受阻。分子动力学模拟证实铅离子可直接与TH结合，破坏其表面结构，导致其生物学功能的丧失。为了进一步验证TH是铅暴露诱发帕金森的关键分子靶点，研究人员采取了多种干预措施。外源补充多巴胺前体左旋多巴可以显著挽救铅暴露诱导的帕金森表型，而起到抗氧化作用的神经保护剂褪黑素的挽救效果并不理想。此外，外源干扰可以负向调控TH表达的miRNA-133也可以使帕金森表型发生逆转。更进一步地引入TH过表达果蝇突变体，通过转基因过表达方法增强TH活性，同样逆转了帕金森相关表型。该研究成功揭示了铅作为一种环境污染物，如何通过特异性降低TH活性来阻碍多巴胺的生物合成，进而导致内源性多巴胺缺乏，最终诱导帕金森疾病发病的分子机制。这无疑为探索环境危险因素与神经退行性疾病之间的关联提供了新的研究范式，为有效预防和干预帕金森疾病提供了科学依据。

    河北大学生命科学学院在读博士研究生牛玥为该论文第一作者，康乐院士为论文通讯作者。该研究得到了河北省自然科学基金、河北大学高级人才培育计划等项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.envpol.2024.124383